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高原上的動(dòng)物進(jìn)化都是通過(guò)什么機制來(lái)適應高原缺氧的環(huán)境呢?
不同的動(dòng)物有不同的機制。事實(shí)上,就人類(lèi)來(lái)說(shuō),不同的高原民族的適應都不一樣,更何況不同的物種呢。參見(jiàn):
高原生活的人類(lèi)通過(guò)什么機制適應低壓缺氧的環(huán)境? - 雪山象的回答
低壓造成的缺氧是高原環(huán)境對生物適應的*大阻礙。在高等動(dòng)物中,調控對缺氧環(huán)境應對的核心通路就是HIF (Hypoxia-inducible factors,缺氧誘導因子)信號通路。這個(gè)通路的關(guān)鍵蛋白是HIF蛋白家族,包括多個(gè)成員,但*重要而且功能*強的是HIF1蛋白。HIF蛋白家族每個(gè)成員都是有alpha, beta兩個(gè)亞基構成,這兩個(gè)亞基都是由不同的基因編碼,比如說(shuō)HIF1蛋白的兩個(gè)亞基就是分別由
HIF1A
, ARNT
(
HIF1B
) 兩個(gè)基因編碼。只有兩個(gè)亞基結合在一起,才會(huì )形成有功能的核轉錄因子,然后調節下游一系列與缺氧應對相關(guān)的基因,包括紅細胞生成,新血管生成,血管舒張,一氧化氮合成,細胞呼吸等。
為了迅速應對突發(fā)缺氧事件,HIF1蛋白的調控非常獨特。首先,無(wú)論缺氧與否,HIF1B基因恒定的表達和翻譯,使得HIF1B蛋白 (beta亞基) 大量在細胞中積累。然而,HIF1A基因雖然同樣恒定的表達與翻譯,但是HIF1A蛋白 (apha亞基) 卻無(wú)法在細胞中積累。因為PHD復合物監控著(zhù)細胞內氧含量,不缺氧的情況下,PHD復合物傳遞信號給VHL等基因組成的泛素復合物,降解掉翻譯出的alpha亞基,讓它無(wú)法與beta亞基結合形成有功能的HIF1蛋白 (具體如下圖所示)。但缺氧情況下,PHD復合物受到抑制,alpha亞基會(huì )立即積累并與beta亞基結合。這種機制的主要目的就是在突發(fā)缺氧的情況下,免除轉錄翻譯以及蛋白積累的時(shí)間,迅速形成有功能的HIF1蛋白。
目前,對于動(dòng)物的高原適應機制的研究,主要通過(guò)比較高原物種與它們的平原近親之間的生理以及基因上的差異。由于并非所有物種都能找到平原對應近親物種,而且并非所有高原動(dòng)物都有比較高的研究?jì)r(jià)值,所以動(dòng)物高原適應研究并不算非常多。目前有研究的物種包括以下幾種:
牦牛:
牦牛是由平原上的黃牛進(jìn)化而來(lái)的,而且牦牛和黃牛的親緣關(guān)系非常近,它們并沒(méi)形成生殖隔離,也就是說(shuō)牦牛和黃牛雜交產(chǎn)生的后代是可育的,而且在尼泊爾和我國西藏等地確實(shí)存在大量的雜種牛。比較黃牛和牦牛的基因組,就可以得出牦牛高原適應的可能機制。目前發(fā)現,牦牛的許多與缺氧應激相關(guān)的基因受到了自然選擇,包括HIF信號通路, 有氧呼吸,血管生成,血管大小調節等,這些受到自然選擇的功能都與對氧氣的運輸與利用相關(guān)。關(guān)鍵的受到強自然選擇的基因包括
ADAM17, ARG2
和
MMP3
。
ADAM17
和
ARG2
都有調控
HIF1A
基因的功能,主要影響HIF1A蛋白的穩定性。
ARG2
還是負責調控一氧化氮合成的重要基因。在生物體內,一氧化氮*重要的功能就是血管舒張和抑制紅血球凝集,這些都與氧氣運輸有關(guān)。此外,一氧化氮也與HIF1信號相互促進(jìn),HIF1蛋白促進(jìn)一氧化氮的生成; 一氧化氮抑制PHD蛋白,促進(jìn)HIF1蛋白的積累。MMP3是HIF1信號下游基因,參與很多生物過(guò)程,包括新血管生成等??傊?,牦牛的高原適應主要與HIF1信號以及一氧化氮調控相關(guān)。
The yak genome and adaptation to life at high altitude : Nature Genetics : Nature Research
藏獒與西藏灰狼:
藏獒是狗的一種,和其他狗一樣,都屬于灰狼這一個(gè)物種的馴化亞種。通過(guò)比較適應不同海拔高度的藏獒以及狗,包括平原狗、海拔2000~3000米生活的云南狗、4000米的青海藏獒和5000米的西藏藏獒,發(fā)現藏獒的
EPAS1
基因和
HBB
基因受到強烈的自然選擇
。
EPAS1
就是編碼HIF家族成員HIF2蛋白alpha亞基的基因,屬于缺氧反應核心通路;而
HBB
則是編碼血紅蛋白beta鏈的基因,負責氧氣運輸。高原型
EPAS1
基因與平原型之間共有4個(gè)氨基酸發(fā)生了突變,實(shí)驗證明,這些突變可能與減小血管阻力,促進(jìn)血液流動(dòng)相關(guān)。很多生活在較高海拔的狗盡管全基因組和藏獒差別很遠,但
EPAS1
的基因型卻和藏獒一致,可能是狗通過(guò)與藏獒雜交獲得了高原適應的基因,然后這些基因型在種群中固定下來(lái)。
西藏灰狼是灰狼的一個(gè)野生亞種,通過(guò)比較西藏灰狼和平原灰狼,發(fā)現西藏灰狼的
EPAS1
,
ANGPT1
, 和
RYR2
三個(gè)基因受到強烈自然選擇。
ANGPT1
是血管生成素,負責新血管生成,是HIF1信號的下游基因;
RYR2
則與心臟功能相關(guān)??傊?,犬類(lèi)動(dòng)物大體上通過(guò)調節HIF通路及下游氧氣運輸相關(guān)的基因來(lái)適應高原環(huán)境。
Whole-genome sequencing of six dog breeds from continuous altitudes reveals adaptation to high-altitude hypoxia
PLOS Genetics: Hypoxia Adaptations in the Grey Wolf (Canis lupus chanco) from Qinghai-Tibet Plateau
金絲猴:
猴科疣猴亞科仰鼻猴屬可統稱(chēng)為金絲猴,共包括親緣關(guān)系極近的五個(gè)物種,都是瀕危靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物。它們棲息地海拔高度不一,非常適合研究高原適應。其中越金絲猴與黔金絲猴生活在海拔2000米以下,川金絲猴和緬金絲猴生活在海拔2000~4000米,滇金絲猴生活在海拔4000米以上。共檢測出6個(gè)與川緬滇三種金絲猴高原適應共同相關(guān)的基因:
RNASE4
,
CDT1
,
ARMC2
,
NT5DC1
,
RTEL1
,
DNAH11
. 這些大抵與血管發(fā)生,DNA修復,肺功能有關(guān)。
為了確認這些基因的功能,研究者特地比較了
RNASE4
和
CDT1
兩個(gè)基因高原型與平原型功能上到底有什么不同。
RNASE4
高原型與平原型之間共有兩個(gè)氨基酸的差別,其中第89位氨基酸,在其他哺乳動(dòng)物和越黔兩種金絲猴中都是天冬酰胺,但在川緬滇三種金絲猴中卻突變成了賴(lài)氨酸;第128位,在其他哺乳動(dòng)物和越黔兩種金絲猴中是蘇氨酸,在川緬滇三種金絲猴中卻突變成了異亮氨酸。用人的靜脈上皮細胞作為實(shí)驗對象,發(fā)現
RNASE4
高原型可以有效提高靜脈上皮細胞的血管發(fā)生能力。實(shí)驗證明了
RNASE4
高原型可以提高血管生成的能力,而血管自然會(huì )增加供氧能力。
CDT1
主要功能是DNA修復,高原型與平原型之間只有一個(gè)氨基酸的差別,就是第537位氨基酸從丙氨酸突變成了纈氨酸。用人的海拉
細胞系
作為實(shí)驗對象,發(fā)現高原型
CDT1
可以有效的抵御紫外線(xiàn)對細胞DNA造成的破壞。
川金絲猴不同群體分布的高度不同,研究滇金絲猴以及川金絲猴不同群體基因型的差別,研究者同樣檢測出了不同群體特有的高原適應基因。
BRCC3
和
RYR2
是滇金絲猴與高海拔的川金絲猴共有的高原適應基因,功能分別是DNA修復和心臟功能。
ATR
是滇金絲猴獨有的高原適應基因,可以調控
HIF1A
的表達,而且實(shí)驗證實(shí)
ATR
確實(shí)與缺氧耐受相關(guān)。
ARNT
(也就是HIF1B)是高海拔的川金絲猴特有的高原適應基因。
Genomic analysis of snub-nosed monkeys (Rhinopithecus) identifies genes and processes related to high-altitude adaptation : Nature Genetics : Nature Research
此外,還有一些其它物種的研究結果,就不一一列舉了。大體上高原適應總是落在缺氧核心通路HIF信號以及下游通路上,包括血紅蛋白功能,血管功能,細胞呼吸功能,一氧化氮合成等。畢竟,高原適應的核心是缺氧適應,自然得靠HIF通路來(lái)搞定。
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